苯甲酸利扎曲普坦片

苯甲酸利扎曲普坦片

(可威)磷酸奥司他韦颗粒

本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化学名称为：N，N－二甲基－2－[5－(1，2，4－三唑－1－基甲基)－1H－吲哚－3－基]乙胺苯甲酸盐。 其结构式为： 分子式：C15H19N5·C7H6O2 分子量：391.47

本品主要成份为磷酸奥司他韦。

山东步长制药股份有限公司

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

国药准字H20143331

国药准字H20093721

用于成人及6至l7岁儿童有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。不适用于预防偏头痛，不适用于半身不遂或基底部偏头痛患者。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

1、成人 推荐成人偏头痛急性发作时本品首次给药剂量为5mg或10mg。10mg的药效可能会优于5mg，但可能会增加不良反应的发生风险。 成人再次给药剂量 目前安慰剂对照研究尚未确定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用药的剂量，如果偏头痛再次发作，可在首次给药2小时后再次用药，每24小时内用药剂量不应超过30mg。每30天内平均发作4次以上头痛者的用药安全性尚未得到证实。 2、6-17岁儿童患者的用药剂量 应根据儿童的体重调整用药剂量。推荐剂量：体重<40Kg(881b)者为5mg，体重≥40Kg (881b)者为10mg。 6-17岁儿童患者24小时内使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到证实。 3、使用普萘洛尔患者的剂量调整 成人 同时使用普萘洛尔的成人患者，本品的推荐剂量为5mg，24小时内用药不宜超过3次（即15mg)。 儿童患者 体重≥40Kg(881b)同时使用普萘洛尔的儿童患者：本品推荐剂量为5mg(24小时内最大用药量为5mg)。体重＜40Kg(881b)正在使用普萘洛尔治疗的儿童患者，不推荐使用本品

本品用温开水完全溶解后口服。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗 在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。剂量指导 成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余详见说明书。

1、本品禁用于缺血性心脏病(如心绞痛、心肌梗塞、静息性心肌缺血)或者符合缺血性心脏病、冠状动脉痉挛(包括变异型心绞痛)症状、体征的患者。另外，有其它明显症状的心血管疾病患者亦不应接受本品治疗。 2、急性或间隔的缺血性发作(TIA)的忠者 3、末梢血管疾病(PVD) 4、局部缺血性肠疾病患者患者 5、因本品可能导致血压升高，故未经控制血压的高血压患者禁用。 6、在服用本品24小时内，禁止服用其他5-HT1激动剂，含麦角胺或麦角类药物(如双氢麦角胺或二甲麦角新碱)等。 7、半身不遂或基底偏头痛患者禁用。 8、正在使用或两周内使用过单胺氧化酶(MAO)抑制剂的患者禁用。 9、对利扎曲普坦过敏者禁用。

临床研究经验成人治疗试验在成人流感治疗的皿期临床试验中，共有1887名患者参加试验，分别接受安慰剂、75毫克磷酸奥司他韦和150毫克磷酸奥司他韦治疗，报告的不良事件中发生率最高的是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在第一次服药时发生。绝大多数的情况下没有导致患者停用研究药物。在推荐剂量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于恶心中途退出试验，另有3名患者因为呕吐中途退出试验。在成人m期临床试验中，-些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组高。发生率ge；1%的不良事件如表1所示。这些数据总结了健康的年轻人和高危患者(指流感并发症的发生风险高的人群，例如年老患者、患有慢性心脏病或者呼吸道疾病的患者)。无论是否与药物有关，磷酸奥司他韦组比安慰剂组发生率高的不良反应包括恶心、呕吐、支气管炎、失眠和头晕。表1：奥司他韦75毫克、每日2次治疗自然获得性流感时发生率ge；1%不良事件总结。详见说明书。包括了流感治疗试验中服用奥司他韦75毫克、每日2次的患者中所有发生率ge；1%的不良事件。总的来看，高危患者中不良反应的发生率与健康成年人的发生率相似。流感预防的试验总共3434人参加了m期流感预防的

孕妇及哺乳期妇女用药：妊娠 对大鼠和家免进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。在3项大鼠分娩前后的研究中给予母鼠中毒剂量的磷酸奥司他韦，有2项研究出现未断奶幼鼠的生长迟滞，产程也延长。在对大鼠进行的生育和生殖毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。大鼠和家兔的胚胎所接受的药物暴露量约为母鼠、母免的15-20%。对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。哺乳对哺乳期大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物(奥司他韦羧酸盐)可从乳汁中分泌。目前尚不知奥司他韦和其活性代谢产物会不会从人乳中分泌。由动物试验数据初步推断，估算人乳中每日约有0.01毫克奥司他韦，0.3毫克活性代谢产物。因此只有在对哺乳母亲的预期利益大于对婴儿的潜在危险时才可服用磷酸奥司他韦。儿童用药：用药剂量参见【用法用量】。磷酸奥司他韦对1岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。老年用药：用于老年患者治疗和预防时剂量不需要调整(见【药代动力学】)。

用于成人及6至l7岁儿童有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。不适用于预防偏头痛，不适用于半身不遂或基底部偏头痛患者。

1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多)。2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

临床已有使用5-HT1受体激动剂导致严重不良反应甚至死亡的报告，但这些反应发生的机率非常小，且患者多伴有严重的冠状动脉疾病。这些不良反应包括冠状动脉痉挛、暂时的心肌缺血、心肌梗塞、室性心动过速、心室颤动。 临床研究中不良反应的发生率：在一项大于3700例患者的临床试验中，单次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常见的不良反应是疲劳无力、嗜睡、疼痛和压迫感、头晕，且与剂量有关。在一项长期的延续性研究中，患者被允许多次给药长达一年，4％(1525例中的59例)的患者因不良反应而退出试验。 下表列出了单次服用苯甲酸利扎曲普坦后与药物有关的不良反应(发生率大于2％且与安慰剂组有显著性差异）。这些不良反应数据是在具有高度选择性人群中经过密切临床观察后获得的，实际临床应用或其他临床试验中，由于使用方法、不良反应的表述及治疗手段的差异，这些不良反应的发生率可能会有所变化。 总的来说，患者对苯甲酸利扎曲普坦片有着良好的耐受性，绝大多数不良反应轻微且短暂。临床发现当给药次数增至每24小时三次时，这些不良反应的发生率并不会升高，同时使用预防偏头痛的药物如普奈洛尔、口服避孕药或镇痛药不会改变不良反应的发生率，年龄和性别对不良反应亦无影响，种族对不良反应发生率的影响暂无充足数据。 其它与苯甲酸利扎曲普坦给药有关的不良反应：下面将给出临床应用中报道的不常见的不良反应。由于这些报告包括开放性试验中获得的数据，不能确定这些不良反应与苯甲酸利扎曲普坦的相关性，且这些不良反应报告及描述不良反应的学术用语可能存在差异等，限制了对这些不良反应发生率进行定量评估。不良反应的发生率是通过使用苯甲酸利扎曲普坦的总人数(n=3716)和报告不良反应的患者总数计算出来的。数据列出的不良反应不包括以前已经列出的常见的或者几乎与药物无关的不良反应。这些反应按照身体系统和发生的概率前后排列，发生概率的定义如下：常见指发生率大于1/100，偶见指发生率在1/100和1/1000之间，罕见指发生率小于1/1000 l、一般的：偶见有寒战、对热敏感、面目浮肿、宿醉效应、腹胀，罕见有发热、体位效应、晕厥、水肿。 2、非典型感觉：常见冷感或热感。 3、心血管系统：常见心悸，偶见心动过速、四肢发冷、血压升高、心动过缓、心律不齐。罕见心绞痛。 4、消化系统：常见腹泻与呕吐，偶见消化不良、口渴、反酸、吞咽困难、便秘、胀气、舌部水肿，罕见厌食、食欲增大、胃炎、舌部麻痹、嗳气。 5、代谢系统：偶见脱水。 6、运动系统：偶见肌无力、肌肉僵直、肌肉痛、肌肉痛性痉挛、骨骼肌疼痛、关节痛、肌肉痉挛。 7、神经/精神：常见感觉迟钝、记忆力减退、兴奋和震颤。偶见神经过敏、眩晕、失眠、焦虑、抑郁、定向障碍、共济失调、构音障碍、思维混乱、多梦、步态异常、易怒、记忆障碍、情绪激动、感觉过敏。罕见感觉迟钝、人格解体、运动不能/运动迟缓、恐惧、痉挛、嗜睡、反射减弱。 8、呼吸系统：常见呼吸困难，偶见咽炎、鼻炎、鼻充血、咽干、上呼吸道感染、呵欠、鼻干、鼻衄、鼻窦炎，罕见咳嗽、呃逆、声音嘶哑、流涕、喷嚏、呼吸急促、咽部水肿。 9、特异感官：偶见视力模糊、耳呜、眼干、眼睛灼热、眼痛、眼睛不适、耳痛、撕裂感，罕见听觉过敏、嗅觉失真、畏光、幻视、眼痒、眼部肿胀。 10、皮肤组织：常见脸红，偶见出汗、瘙痒、皮疹、荨麻疹，罕见红斑、痤疮、光过敏。 11、泌尿生殖系统：常见热潮红，偶见尿频、多尿、月经紊乱，罕见排尿困难。 6-17岁儿童患者 临床对照试验中儿童患者不良事件的发生率 国外一项评估MAXALT-MLT(默克公司苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片商品名，下同)治疗偏头痛急性发作不良事件的临床对照试验中，共包括1382例6-17岁的儿童患者。其中，977人(72％)至少服用了一个剂量的MAXALT-MLT和/或安慰剂。儿童偏头痛急性发作临床试验中，MAXALT组与安慰剂组的不良事件发生率相近，儿童患者不良事件的种类与成人相近。 儿童患者服用MAXALT-MLT的其他相关不良事件 以下为少见不良事件，因为以下不良反应报告数据的来源包括开放性试验，其因果关系并不完全可信。而且，不良反应报告的要求和描述不良事件的术语不相同，这会影响不良事件发生率报告的准确性。 6-17岁儿童不良事件发生率即为用药后发生不良事件的人数与使用MAXALT-MLT总人数(N=1068)的比值。所报告的不良事件发生率均≥1％，或者有理由认为该不良事件的发生与用药有关。报告进一步按照系统进行了细化，并按照发生率的大小依次降序排列。发生率>1％者为常见不良事件；发生率为1％-1‰者为不常见的不良事件；发生率<1‰者则为罕见的不良事件。 全身性：常见——疲劳 耳和迷路障碍：不常见——听力减退 消化系统：常见——腹部不适． 神经系统障碍：不常见——协调功能异常、注意障碍、晕厥前期表现 精神障碍：不常见——幻觉 上市后用药经验 下面列举了临床使用过程中出现的和各种监测系统自发报告的潜在的严重不良反应，这些具有代表性的不良反应报道来源于利扎曲普坦的国内外应用，除了在不良反应一节中已经列举的同时也包括那些一般的无需详述的不良反应。由于报告中列举的不良反应事件来自于世界各地的上市后临床应用的自发报告，所以不能确定这些不良反应的发生率及其与利扎曲普坦的相关性。 l、心血管系统：心肌缺血，心肌梗死，周围血管缺血。 2、脑血管病：卒中。 3、神经/精神：5-羟色胺综合症，癫痫。 4、特异感官：味觉异常。 5、一般：过敏反应，过敏性/过敏性反应，血管性水肿(如面部水肿，舌肿胀，咽部水肿），哮喘，中毒性表皮溶解坏死症。

1、心肌缺血，心肌梗塞，变异性心绞痛：由于5-HT1B/1D受体激动剂有导致冠状动脉痉挛的可能性，使用本品时应注意发生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心脏疾病的危险。对于存在局部缺血、血管痉挛等冠心病风险因素的患者，建议不要使用本品。如确实需要使用，应在医生的监护之下进行，首次使用时应同时进行心电图的监测及心血管功能的评价。对于长期使用本品及存在冠状动脉疾病的患者，使用本品时，建议定期进行心血管功能评价。 2、心律不齐：有服用5-HT1受体激动剂几小时后发生威胁生命的心率紊乱包括心室心动过速、心室颤动导致死亡的报道。如果这些症状发生应立即停药。 3、服用本品可能导致胸腔、喉咙、颈部或颚部紧缩感压迫感等症状，对出现此症状的患者应排除冠心病和变异型心绞痛后方可再次给药。 4、脑血管疾病：应用5-HT1受体激动剂可能会导致严重的脑血管不良反应，包括：脑出血、蛛网膜下腔出血、卒中甚至死亡。患者多数误以为自己的症状为偏头痛，从而导致了不良反应的发生。偏头痛会增加患者同时发生脑血管疾病的可能性。脑血管疾病发生时，请立即停止用药。 5、其他血管痉挛反应：5-HT1受体激动剂可能会引起非冠状血管痉挛反应，如外周血管缺血性疾病，胃肠道血管缺血性疾病和梗塞(伴随腹痛和出血性腹泻)、脾梗塞和雷诺氏综合征。服用本品发生这种非冠状血管痉挛反应后，再次给药前需排除发生血管痉挛的可能。 6、药物使用过度的头痛：过度使用急性偏头痛药物(比如麦角胺，曲普坦，类罂粟碱或者联合给药，每月给药10天甚至10天以上)可以导致头痛更剧烈。药物使用过度的头痛可以表现为偏头痛样的每天头痛，或者偏头痛的发作频率会显著增加。戒毒和戒毒治疗(经常会有短暂的头痛加剧)包括戒除过量使用药物，对患者来说是必要的。 7、5-羟色胺综合症：曲普坦类药物能引起5-羟色胺综合症，特别是在联合使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，或三环抗抑郁剂(TCAs)，和单胺氧化酶(MAO)抑制剂时。5-羟色胺综合症可能引起的症状包括精神状态改变(如激动，幻觉，昏迷)，自律神经失调(如心动过速，血压不稳定，体温过高)，神经肌肉异常(如反射亢进，不协调)和/或胃肠道症状(如恶心，呕吐，腹泻)。上述症状可以在给予一个新的或者更大的剂量的血清素药物后在几分钟到几小时内发生。如果有上述5-羟色胺综合症的迹象要立即停止用药。 8、血压增高：5-HT1受体激动剂会显著升高患者的血压，包括高血压危象在内的不良反应已经有所报道，且不管患者是否患有高血压，但这种不良反应发生的概率较低。本品禁用于未经控制的高血压患者。 9、其他：本品仅用于已经确诊的偏头痛患者，若病人对本品的首次给药没行反应，再次给药前应进行偏头痛的重新诊断。 肾功能损害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。 若患者同时服用可能改变利扎曲普坦吸收、代谢或排泄的药物，使用本品时应加强监测。 本品的化学特性能与黑色素结合并有向含黑色素的组织(如眼睛)蓄积的可能，引起组织中毒，故长期使用本品应注意监测可能对眼睛的损害。 本品对于丛集性头痛的安全性和有效性尚未建立。

1.自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。 2.尚无证据显示磷酸奥司他韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奥司他韦对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。 4.奥司他韦对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚末确定。 5.在健康状况差或不稳定必须入院的患者中奥司他韦的安全性和有效性尚无资料。 6.在免疫抑制的患者中奥司他韦治疗和预防流感的安全性和有效性尚不确定。 7.在合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者中奥司他韦治疗流感的有效性尚不确定。这些人群中治疗组和安慰剂组观察到的并发症发生率无差别。 8.磷酸奥司他韦不能取代流感疫苗。磷酸奥司他韦的使用不应影响每年接种流感疫苗。磷酸奥司他韦对流感的预防作用仅在用药时才具有。只有在可靠的流行病学资料显示社区出现了流感病毒感染后才考虑使用磷酸奥司他韦治疗和预防流感。 9.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患