老年帕金森病是由什么原因引起的?

　　一、发病原因

　　有关PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能与诸多因素有关，目前提出几种假说均有一定证据，但又有许多不同之处，有学者指出可能是“多因一果”，如个体易感性与环境因素相互作用，在年龄老化的基础上，加之环境毒素的影响等，近年来，随着科学技术的高速发展，基础理论的研究水平不断提高，对进一步阐明PD的发病机制有很大裨益，目前最流行的有：年龄老化，遗传因素，环境毒物，感染，氧化应激及自由基形成等等，分述如下：

　　1、年龄老化

　　最常见原因之一，PD的患病率随年龄增长而变化，据估计40岁为0.35％，至60岁为1％，至85岁为2％，且每40个正常人中将有1人发展为帕金森综合征，某些研究表明PD与老化的特殊的相互关系，老化过程和PD中谷胱甘肽过氧化酶及过氧化氢酶减低;随年龄增加单胺氧化酶增加，铁，铜，钙聚集，黑色素聚集，随年龄增长发病率增高，高发年龄为61～70岁，其后则下降，且其黑质，纹状体多巴胺神经元发生退行性改变，色素颗粒及神经细胞脱失，PD组明显重于同龄正常组，酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺脱羧酶活力逐渐减少，纹状体的多巴胺含量进行性减少，50岁以后明显低于同龄正常人，老化过程和PD中无论是在活体还是在尸检中均证实了多巴胺在纹状体的含量下降，以及纹状体多巴胺受体(DA-R)发生逐年减少改变，近年来的研究表明DA-R有数种亚型，其氨基酸序列及三维空间结构均已清楚，DA-R依分布部位不同，浓度不同而效应也不同，DA-R本身为大分子蛋白，受脑内多种神经递质，调节物质，激素及某些药物调节，PD时黑质纹状体变性，多巴胺能神经元脱失，多巴胺释放减少，DA-R与D1，D2受体处于失神经支配超敏感状态(denervation supersensitivity)受体密度增加，以D2为主对激动剂超敏感，增加20％～90％，给予左旋多巴则使D2受体下降30％～60％，受体增加现象消失，而晚期出现低敏，同时应用氟多巴显影的正电子发射断层扫描(PET)证实了多巴胺能神经元功能随年龄增长而降低，并与黑质细胞的死亡数成正比，虽然随年龄增长多巴胺递质逐年减少，但老年患病者仅为少数说明生理性多巴胺能神经元退变不足以引起本病，实际上，只有黑质多巴胺神经元减少50％以上，纹状体多巴胺递质减少80％以上，临床上才会出现PD的运动症状，本病症状的发生通常在51～60岁之间，按年龄推断，如果老化是惟一病因的话，此时多巴胺水平尚未达到足够低的程度，因此，年龄老化只是PD病的促发因素。

　　2、遗传因素

　　通过对PD病人家系的详细调查，就病因学而言已广泛认识到本病至少一部分来自遗传因素，同时更重要的是认识到本病可能具有1个很长时间的症状前的时相，即亚临床状态，所以当家族中第1个病人出现时，而其他家族成员部分以亚临床状态出现易被忽略，造成了低家族发病率的假象，目前的研究表明20％～25％的病人至少有1个一级亲属患PD，而遗传机制的研究尚未得到结论，在临床上家族的PD与散发的病例很难区别，大多数的研究结论是，遗传的PD最常见的是常染色体显性遗传，个别报道是多基因传递方式，有关定量遗传学研究资料表明，单卵双胎的一致性发病并非像遗传性疾病所预料的那样高，其单卵双胎的一致率为6.1％(82对中有5对)，双卵双胎的一致率为4.6％(66对中有3对)，二者间无显著差异，但有学者注意到孪生子中，他们出现症状之间可能有一个很长的间隔，多项追踪呈现孪生之间临床症状不一致时间大于23年，为提高诊断敏感性，采用PET研究发现：单卵双胎45％的一致性和双卵双胎29％的一致性(Bum，1992年)，通过尸检证实了PD常染色体显性遗传，伴有减低扩散，有关双亲均传递本病，近年来研究提示母亲通过线粒体遗传本病可能性，因为卵子含有线粒体，PD病人的纹状体基因组有大片断缺失，缺失片段基因编码的一部分属于复合体Ⅰ亚单位，它是线粒体呼吸链的一个成分，但缺少大的家族报道显示线性粒体遗传方式，通过将家族性原发性震颤(Essential tremor，ET)与PD联合来研究遗传因素也支持遗传因素与PD的发病相关，遗传可能通过几种机制在PD的致病 性病 因中起作用，例如阻碍多巴能神经元的正常发育，程序延迟或加速细胞死亡或干扰正常的保护机制，虽然遗传因素可能不是单一的主要因素，但遗传的易感性可能起重要作用，研究发现由遗传决定的正常解毒代谢的损害可能会增加对环境毒物的易感性，如细胞色素P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一，少数家族PD与共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突变密切相关，单胺氧化酶B(MAO-B)是另一个与PD可能相关酶，它参与多巴胺的分解代谢，并可产生自由基损伤神经元，PD病人血小板中MAO-B明显增高，另外发现PD病人血浆中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低，总之，对化学物质的超敏感性可能是几种不能解释的神经系统疾病，包括PD的危险因素，这些可能涉及神经元内吸收机制，以及化学防御系统，涉及对毒素前体的解毒或激活，一些酶系统存在于脑，参与对外界异物的代谢，其中任何环节的缺陷，都有可能产生对化学物质的超敏感性。

　　3、环境毒物

　　人们早已注意到锰 中毒 ， 一氧化碳 中毒 ，酚噻嗪，丁酰苯类药物能产生PD症状，有报道杀虫剂，除草剂，工业污染和水源污染等因素与PD的发生有关，当前对PD病因学及致病因素的理解，许多来自于MPTP帕金森综合征的研究，MPTP是一种化学物质1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，由其给猴造成的PD模型已获成功，并证明猴的蓝斑，下丘脑受损，出现与lewy小体相似的神经元内包涵体，关于MPTP中毒机制，现已阐明，MPTP本身并不是实际的毒素，但是它起着毒素前体的作用，它是亲脂的分子，在脑干能特异地与黑质的黑色素有高度的亲和力，很容易通过血脑屏幕，并由MAO-B迅速将其转变为有毒性的代谢产物1-甲1-4苯吡啶(MPP+)，多巴胺转运蛋白作为媒介将MPP+吸收进入多巴胺能神经末梢，集中于线粒体基质，引起NADHCOQ1还原酶(复合体Ⅰ)和ATP的耗竭，最终导致神经元死亡，目前外环境中存在的神经毒性物质正在研究与探索中，有些证据不支持环境因素对PD发生作用，虽然某些区域有较高的患病率，但无明显的肯定的群集发病迹象，本病的患病率一直呈稳定状态，故上述诸物质均不能以环境因素作为本病的主要原因。

　　4、感染

　　甲型 脑炎 是后常发生PD，有些作者认为PD与病毒感染有关，研究者对PD病人体内 单纯疱疹 病毒(HSV)和巨细胞病毒(CMV)进行检测，1981年Marttile和Coworker应用微量间接血凝反应法测定血和脑脊液中HSV-Ⅱ型，Ⅲ型及CMV的效价，发现血中HSV-Ⅱ型抗体效高于对照组数倍，认为PD与某些症状的病毒感染有关，但因脑脊液HSV-Ⅱ型抗体效价未见增高，故其意义不能肯定，后来的实验证实PD病人与正常人之间，血和脑脊液中HSV抗体效价无明显不同，故认为PD与病毒感染无关，以后一些作者对多种嗜神经病毒的抗体效价进行研究，未能证实因果关系。

　　5、氧化应激及自由基形成

　　生命物质代谢离不开氧，细胞代谢产生能量需分子氧的逐步还原，整个过程均发生在线粒体内，另外许多其他的酶，例如酪氨酸羟化酶，单胺氧化酶，NADPH-细胞色素P450降解酶和黄嘌呤氧化酶也是产生或利用活性氧的中介物，还原氧在许多正常状态的生物学过程中具有肯定作用，但形成过多也会损害神经细胞，同样，在多巴胺代谢的过程中，氧化反应是其重要的组成部分，它不仅通过单胺氧化酶B和A，而且通过自动氧化至神经黑色素(neuromelanin)这些代谢途径产生的中间产物或副产物，包括过氧化氢，超氧阴离子(02-)及氢氧根(OH-)，其中以OH-自由基对细胞的毒性最大，后两者统称自由基，它可以和细胞的脂膜相互作用引起脂肪的过氧化，在PD病人中黑质自由基增加，脂肪的过氧化可引起细胞膜的破坏和导致细胞死亡，所有氧化反应需要电子输送，在有铁或者铝，铜存在时，氧接受了电子可产生02-和OH-，在氧化反应同时黑质细胞内的多巴胺氧化物，聚合成黑色素与铁结合产生Fento反应亦会有OH形成，由于自由基的增加，引起脂质过氧化物的聚集，以及铁的聚集，这两个过程均引起神经元变性，铁元素能够容易地使自由基形成，神经黑色素是一个铁离子贮池，PD病人中铁元素与对照组比增加40％～50％，且主要是三价铁，而结合态的铁蛋白减少，持铁蛋白的摄粒作用，通过受体中介使铁通过进入细胞，并增加氧化应激，这项观察与实验模型中铁的负载能够产生PD的改变相耦合，同时发现在PD病人脑中，铁能够引起线粒体复合酶Ⅰ的缺陷，但缺乏实验根据，有关氧化应激与自由基假说引起神经元变性在PD中仍在争论之中。

　　总之，PD并非单一因素所致，可能有多种因素参与，遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过氧化应激，线粒体功能衰竭及其他因素等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性并导致发病。

　　二、发病机制

　　1、病理

　　PD病人主要病理改变是黑质的 色素脱失 ，神经元缺失和胶质增生，特别是在黑质的致密带和蓝斑;神经元变性也出现在迷走神经运动背核及无名质，肉眼可见黑质和蓝斑的颜色变淡，苍白，显微镜下显示黑质，致密带的色素神经元数量减少，残存的神经元变性，色素颗粒减少或破碎游离，在蓝斑，黑质的神经元内可见lewy小体，lewy小体是圆形的嗜伊红包涵体，直径3～25nm，它有一个致密颗粒的核心，1～8nm(纳米)，核心周围有疏松排列的纤维成分，呈为“晕”状，免疫组化研究证实：lewy体包含有泛素(ubiquitin)，calbindin，补体蛋白，微丝亚单位，微管素(tubulin)以及蛋白1和2的微管，但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy体中重要成分，其他也见于大脑皮质，壳核，下丘脑，无名质，迷走神经背核和交感神经节，但程度较轻，另外PD病人的脑中尚可见到苍白体(pale body)，特别是见于黑质和蓝斑，但其数目较lewy体少，故无诊断可靠性。

　　2、生化病理

　　脑内存在多条多巴胺(DA)递质通路，最重要的是黑质-纹状体通路，DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体中两种重要神经递质系统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重要作用，PD病人由于DA神经元变性，DA减少造成Ach系统功能亢进，导致基底节输出过多，丘脑-皮质反馈活动受到过度抑制，皮质运动功能的易化作用受到削弱，因此产生肌张力增高，动作减少等运动症状，近年来还发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的DA含量逐渐减少，可能引起 智能减退 ，行为情感异常，言语错乱等高级活动障碍，DA递质减少程度与病人症状的严重度一致，病变早期通过DA更新率增加和DA受体失神经后超敏达到代偿，临床症状不明显(亚临床状态)或不出现，随着疾病进展可产生典型帕金森症状而失代偿，近年来对基底节其他递质，酶的研究有了新的观点，但其临床意向不能确定，分述如下：

　　(1)-氨基丁酸(-GABA)：为中枢神经系统的抑制性递质，能控制基底节部位的锥体外系冲动，它是谷氨酸经谷氨酸脱羧酶(GAD)脱羧而成，实验证明GAD在PD病人中其活性较正常对照组降低50％，且PD病人脑脊液中-GABA浓度低对左旋多巴的治疗效果差，易出现“开-关”现象。

　　(2)甲基脑啡肽：内啡肽，-内啡肽均可促进新纹状体，额叶及边缘系统的多巴受体转化，且主要作用于多巴胺D2受体，脑啡肽能调节脑啡肽和多巴胺之间关系，解除亮氨酸脑啡肽对多巴胺能系统的抑制，可能起到抗PD的作用。

　　(3)谷胱甘肽(GSH)：其能够清除多巴胺代谢过程中产生的氧化剂及某些游离基团，并保护黑质，纹状体的多巴胺能神经元免受氧化剂及游离基团的破坏，黑质中GSH降低则清除作用小，多巴胺神经元受损则发生PD。

　　(4)生长抑素(SS)：为14个氨基酸组成的多肽，广泛分布于基底节大脑皮质等区域，PD病人脑脊液中SS含量明显降低，但应用SS治疗PD没有证实疗效，同时P物质，胆囊收缩素也减少，意义不明。

　　(5)多巴胺-B-羟化酶(DBH)：此酶在PD中的变化，报道不一，因其能作为衡量多巴胺能活性的一个参数，故上升与降低对临床治疗意义尚未确定。

　　(6)酪氨酸水解酶：其与多巴胺有平衡关系，伴随多巴胺的丧失而减少，其为多巴胺合成的限速酶，也是细胞丢失的标志。

　　近年的研究表现多巴胺受体(DA-R)有数种类型，共氨基酸序列，结构已清楚，DA-R依据分布部位不同，浓度不同而效应也不同，Kabalian(1976)根据DA-R对腺苷酸环化酶(ade-nylate cyclase)活性调节的关联性分为D1，D2，受体，D1受体激活时，增强腺苷酸环化酶活性，提高cAMP水平;D2受体激活时抑制腺苷酸环化酶活性，Seeman(1981)根据放射性配基与DA-R结合特征不同分为D1，D2，D3，D4，后来的研究增加了D5，现在使用的名称是D1，又分A，B两型;A=过去的D1，B=D5;D2又分ABC亚型，A=过去的D2，B=D3，C=D4，根据DA-R对不同药物的反应分为多巴胺受体，抗精神病药物受体，多巴胺激动剂(agonists)受体，多巴胺抑制剂(antagonists)受体等，PD对药物治疗反应主要在D2受体，吩噻嗪类药物对D1，D2受体均有抑制作用，但主要影响D2受体，溴隐亭对D1，D2受体作用不同，对D1是抑制剂，对D2是激动剂，左旋多巴和溴隐亭的治疗机制不完全相同，二药并用可获得更好的治疗效果。

　　损伤是帕金森病不可忽视的并发症。随着病情的发展，震颤、僵直、协调功能障碍，会逐渐累及运动功能，脚下遇到障碍物时容易跌跤甚至可发生骨折等损伤。冬天结冰及雨天湿滑的路面、厕所及浴室潮湿光滑的瓷砖地板。对于动作迟钝、步履不稳的帕金森病病人都是危险的场所，要格外小心，避免摔跌。
　　由于植物神经功能障碍，导致消化系统并发症的发生。表现为：
　　①营养障碍和水电解质紊乱，与吞咽困难、饮食减少、液体补充不足有关。吞咽困难是因为咽部肌肉的协调动作发生障碍，咀嚼的速度减慢，其结果是进食缓慢而更长时间地咀嚼，使食物在口腔和咽喉部堆积；如进食过快则可导致噎塞和呛咳。
　　②食管扩张，假憩室形成，食管扩约肌功能不良，胸骨后有烧灼感。放射学证明有胃、食管返流。
　　③胃排空延迟，有人统计约占55％，表现为餐后饱胀、恶心、呕吐。
　　④小肠运动功能不良，由此产生腹胀感。放射学检查提示小肠扩张。
　　⑤结肠功能不良，主要表现为便秘，其高发生率(50％～67％)和顽固性给病人带来痛苦，使医生治疗棘手。消化系统的各种并发症有其相同的病理生理基础，都是由于胃肠平滑肌过度紧张、运动缓慢、相互协调不良所致。

　　多见于60岁以后发病，偶见于20多岁。起病隐袭，缓慢发展。症状出现孰先孰后，因人而异。初发症状以震颤最多（60％～70％），其次为步行障碍（12％）、肌强直（10％）和运动迟缓（10％）。症状常自一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢。

　　最常见的症状和体征为：

　1.震颤（tremor）典型者为静止性震颤，特点是缓慢的（3.5～7.0Hz）、中等幅度或粗大的震颤，静止时存在；情绪激动、疲劳、紧张、焦虑时加重；入睡时停止，意向性动作时减轻。多由一侧上肢远端开始，下颌、口唇、舌及头部受累较少。

　2.强直（rigidity）区别于锥体系病损的肌张力增高不同的特点是对被动运动的弹性阻力增高，主动肌和拮抗肌皆受累，且在被动运动的整个过程中阻力始终保持不变。强直主要影响躯干和肢体近端的肌肉，在病变过程的早期即可出现。因为伴发的震颤引起周期性肌张力改变，所以在被动运动肢体时可观察到齿轮样强直（cogwheelrigidity）。

　3.运动迟缓（bradykinesia）包括自发性运动、联合运动和自主运动的障碍。这些运动障碍单独或结合，再与肌强直一起造成多种特征性运动障碍，是影响患者生活能力和致残的最主要的症状体征。自发性运动减少，如面部表情缺乏和瞬目动作减少，造成“面具脸”。

　　联合运动减少，如行走时的上肢摆动减少或消失。自主运动的减少和缓慢表现为主动意向运动的启动和制行的迟缓和拖延，表现为始动困难和动作缓慢。书写时字越写越小，呈现“写字过小征”；剃须、洗脸、刷牙、结鞋带和纽扣、穿脱鞋袜或裤子等动作困难。行走时步态缓慢拖曳，步伐变小变慢，启步困难，但一迈步即前冲不能即停步或转弯，称为“慌张步态”。由于口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍而引起流涎、言语单调和低音量（言语过慢，甚至导致言语讷吃）和吞咽困难。

4.姿势反射丧失和平衡障碍姿势反射的丧失使患者失掉在运动中调节平衡的自发能力，故常常摔倒；最终患者独自站立不能。从站位坐下时，整个身体摔砸到椅子上，患者的前冲小步，追赶重心是在保持平衡和避免摔倒。姿势固定异常，可影响头、躯干、肢体或整个身体，导致头前倾、躯干前倾或后倾的不稳定位、在被轻推时难以保持直立且易摔倒。

　　5.其他症状反复轻敲眉弓上缘可诱发频繁眨眼（Myerson征）。此外，还可有抑郁、认知障碍、痴呆、睡眠异常、疼痛、便秘、尿意迟缓、位置性低血压、脂溢、多汗、睑痉挛，动眼危象少见。晚期患者可出现视幻觉。

　　1.防止脑动脉硬化是防止帕金森病的根本措施。因此，要认真治疗高血压、高血糖、高血脂。

　　2.尽量少接触有毒有害的化学物质，尤其是对中枢神经有损害的物质，如：一氧化碳、二氧化碳、锰、汞、有机杀虫剂等。

　　3.老年慎用奋乃静氯丙嗪、利血平等易引起震颤麻痹的药物。

　　4.注重体育锻炼和脑力劳动，以延缓脑细胞衰老。

　　5.有帕金森病先兆者应早诊断、早治疗。

　　常无诊断价值，下列检查异常者可供参考。
1.脑脊液帕金森的代谢产物高香草酸（HVA）含量降低。
　2.基因检测少数家族性帕金森病患者可能会发现突变基因。
3.影像学常规CT或MRI可排除其他疾患有鉴别诊断价值。

1.常吃富含抗氧化营养素的食物
　　氧化应激及自由基损害是引发帕金森病的重要原因。体内积累过多的氧自由基可以直接破坏黑质及纹状体多巴神经元细胞而导致帕金森病。补充具有清除自由基功能的营养素，对于预防疾病发生、延缓病情发展、改善早期出现的症状，均有一定效果。

2.常喝绿茶和咖啡
　　大量流行病学调查发现，长期饮用绿茶和咖啡可明显降低帕金森病的发病率。这与绿茶的主要活性成分茶多酚具有抗氧化，抑制多巴胺转运体凋亡，增加多巴胺能神经传递等作用有关。咖啡的主要成分咖啡因，具有拮抗帕金森病相关神经毒素、增加多巴胺能神经传递、刺激多巴胺释放等作用。因此，建议每日可饮用1杯以上的绿茶或1～3杯的咖啡，以预防帕金森病。

3.饮食清淡，戒烟限酒
　　由于脑动脉硬化可影响大脑血供，导致脑组织发生缺血缺氧，如影响到黑质多巴胺纹状体通路则可出现帕金森病。因此，防治脑动脉硬化对预防帕金森病能起到积极的作用。其他疾病如高血压、糖尿病、高脂血症，则是公认可引起动脉硬化的危险因素，故也应认真防治。所以，平时饮食上应注意戒烟限酒、少盐饮食、多吃清淡、容易消化的食物，避免高脂、高胆固醇食物。

　4.避免过量喝牛奶
　　研究发现，牛奶易致帕金森病的发生。随着每天进食牛奶量的增加，患病的风险也在增加。每天摄取牛奶超过500毫升的人，患帕金森病的概率要比其他没有进食牛奶的人高2倍。这可能与牛奶促进尿酸排出有关，估计尿酸的抗氧化作用可保护神经细胞。因此，对于易患帕金森病的高危人群而言，应适度饮用牛奶，每日不超过1杯。补钙可通过多食用豆类、芝麻、虾皮等食物来替代。

1.药物治疗
　　总的来说，治疗帕金森病的药物目前总共有七大类，十几种药物，每种药物都有其特点。因为帕金森病的发生主要是脑子里面特定的区域多巴胺神经细胞不明原因的丢失引发帕金森病。左旋多巴服用到体内会变成多巴胺，从而来替代已经丢失的多巴胺神经细胞来发挥作用。长期服用左旋多巴效果比较好，病人用药应在医生的指导下服用，切忌擅自服药和停药。

　　2.手术治疗
　　目前，帕金森病的手术治疗主要是深部脑刺激术(DBS)，即在大脑神经核团内安装微型脑起搏器。先前流行过的神经核团损毁术由于其损伤大且不可逆性等缺点，已逐渐被淘汰。安装脑起搏器是帕金森病治疗的一个新的里程碑，其手术创伤小、可逆性强，具有长期的可调控性。多数神经外科设有专门的神经调控门诊，术后病人可定期在门诊进行调控，适用于原发性帕金森病，对帕金森病的治疗效果突出，在发达国家已成为一种常规手术，但是治疗费用较高。