一、发病原因
X连锁隐性遗传，通常女性为致病基因携带者(杂合子)，其子女再发风险为：男，50%发病;女，50%携带者。发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。
有些人的这一基因只有部分变异，这种情况被称为前突变，一般认为这种部分基因变异的个体健康状况良好，但是具有脆性X染色体综合症前突变的妇女常常在40岁之前就进入了绝经期。前突变妇女携带者每次怀孕都有50%的机会将突变基因传给她的孩子。一些遗传了突变基因的孩子可能是前突变，孩子不会发病。但当突变基因传给孩子时重复序列也可能扩增，产生全突变，孩子就发病。全突变基因的妇女携带者每次怀孕都有50%的机会将全突变传给下一代。绝大多数遗传了全突变的男孩会发病，而遗传了全突变的女孩中大约仅有一半的会发病。
FMR-1基因前突变的男性也能成为不发病的携带者，他会将前突变传给他的所有的女儿但不会传给他的儿子，而他的女儿通常不发病，但会成为前突变的携带者并将前突变传给她们的下一代。与女性不同，前突变的男性在将前突变传给女儿时，CGG重复序列通常不会再次扩增。
脆性X染色体的遗传特征：过去认为其典型遗传方式呈X连锁隐性遗传，近年发现它的遗传方式非常复杂，具有与一般遗传病完全不同的特殊遗传规律： ①是通过无异常表型的男性携带者又称外显不能(NP)传递的，他们所生的脆性X女儿无异常表现;②在fra(X)家系中智力低下男性患者约占20%，分离率0.4;③表型异常脆性X女性所生的儿子中，分离率为0.5;④表型异常女性的脆性X来自她们的母亲，而非来自父亲;⑤约35%女性携带者出现智力低下;⑥NP男性脆性X母亲一般表型都正常，NP男性子女中出现表型异常的脆性X患者的危险性较低;⑦几乎所有脆性X综合征患儿的母亲都携带脆性X;⑧同胞中的外显程度不一。
现今在X脆性已发现了致病基因FMR-1，它含有(CGC)n 三核甘酸重复序列，后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp，称为小插入，相邻的Cpg 岛未被甲基化，这种前突变(premutation )无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变(full mutation)可关闭相邻基因的表达。本病征X染色体长臂末端脆性位点的发生可能DNA合成代谢过程中的脱氧胸苷-磷酸不足有关，而脆性位点为富有DNA的节段，当脱氧胸苷-磷酸减少时，脱氧胸苷三磷酸减少，这样使在有丝分裂时这一节段不能紧密折叠，甚至出现裂隙或断裂，表现了脆性。
以往对脆性X染色体的研究大多侧重于细胞遗传学水平。随着分子生物学研究的不断深入以及在该病中一些特殊遗传规律的发现，在对脆性部位的分类，脆性X染色体的特殊遗传方式及其产生机制方面的研究中取得了许多重要进展，形成了一些新的概念和理论，使人们开始从一个新的水平和角度认识本病。
二、发病机制
脆性X染色体病人Xq27.3区带存在脆性位点(FRAXA)是其典型的细胞遗传学特征。1993年脆性X染色体编码基因cDNA被克隆，发现(CGG)n结构中n拷贝数由正常6～52扩增至≥230时，是脆性X染色体患者发病的分子基础，异常扩增的(CGG)n结构位于FMR-I基因翻译区外显子1。至今已知FMRI基因的错义突变和缺失突变携带者也表现出FMRI基因动态突变相同的临床症状，从而显示出脆性X染色体临床症候的患者具有高度的遗传异质性，进而使这些患者及其家庭成员的基因诊断进一步复杂化。
X脆性部位产生的机制尚不完全清楚，目前认为与DNA的合成代谢过程有关。已发现在缺乏叶酸或用较大剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)等条件下处理，可致使胸腺核苷合成部分受到抑制，染色体结构就可能在某些特定的部位上产生裂隙或断裂。
1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带(Xq27)。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位(franile site)的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体(fragile X，fra X)，而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。
研究负责人、佛兰德斯生物技术研究机构的bassem hassan博士和同事利用果蝇对x染色体综合征的发病机理进行了研究。目前研究已证明了fmrp蛋白(fragile x mental retardation protein)是发病的关键，它可以调控许多其他基因的表达，但是它的作用模型仍不清楚。除了果蝇中表达dfmrp蛋白的基因，果蝇的行为开始表现异常。他们发现在果蝇中缺失了dfmrpnhrrr 蛋白会使微丝结合蛋白(profilin)表达量异常升高。微丝结合蛋白可以调控肌动蛋白的动量平衡，而肌动蛋白是维持细胞形态的重要功能使者，如果它不能正常行使功能，许多细胞都会表现异常，这包括神经元。hassan博士带领的研究小组第一次证明，果蝇中dfmrp可以起到调节肌动蛋白骨架作用。
