早期乳腺癌疾病病因
一、发病原因：
1.1）近30年来，有关乳腺癌病因的研究，国内外学者在流行病学和实验室研究方面取得了许多进展，但迄今为止，其病因尚未完全弄清，各种危险因素在乳腺癌发病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相关因素，目的是寻找发病原因，提示高危因素，监护高危人群，以期做到三早(早发现、早诊断、早治疗)和干预控制，为乳腺癌的预防和治疗开辟新的途径。
2）尽管目前对乳腺癌病因的认识还比较模糊，但对其危险因素已逐渐有了较多的认识。乳腺癌发病为多种因素，任何单一因素均不能解释乳腺癌的发病原因，乳腺癌可能是多种因素在一定条件下综合作用的结果。多数学者认为，下列因素可能与乳腺癌的发病相关。
3）月经和婚姻 月经初潮年龄早是乳腺癌的重要危险因素，认为初潮年龄在12岁以前者，比13岁以后者患乳腺癌的危险性可增加4倍以上，通常认为初潮年龄迟一年，则乳腺癌的危险性可减少约20%。初潮年龄则与儿童的营养、饮食有密切关系，营养得到改善，月经初潮年龄将逐渐随之提前，这可能与乳腺癌发病率上升有关。另外月经周期长短反映了人一生中所经历激素水平的变化次数，月经周期短、变化次数多，乳腺受雌激素刺激的次数也多，则乳腺癌发病的危险性就越高。
4）绝经年龄晚增加乳腺癌的危险性，有人统计45岁绝经者比55岁绝经者患乳腺癌的危险性减少50%。绝经前，乳腺癌的危险性大，而绝经后乳腺癌的危险性较小，绝经后仅是绝经前患乳腺癌的1/6。人工绝经后乳腺的乳腺癌的发病率降低。更年期长和月经不规则时间长的妇女，乳腺癌的危险性增大。经研究得知，初潮年龄小，绝经年龄晚，行经年数长为各自独立的乳腺癌危险因素。未婚是乳腺癌的危险因素，事实表明，未婚女性、结婚晚和婚后持续时间短的女性，乳腺癌的发病率均高。
2.生产和哺乳：
产次是否是直接影响乳腺癌的因素，其结果尚不完全一致，多产次可降低乳腺癌的危险性。Lilinfed认为产次在4次以上的乳腺癌的发病率极低。高产次对乳腺癌有保护作用，可能为胎盘有大量雌三醇(E3)产生，对妇女有保护作用。
有人认为哺乳月数多对乳腺癌的发生有保护作用，考虑与产次的混杂造成的，近年来有人研究认为哺乳是独立作用的保护因素，尤其对绝经前妇女。但多产需有多哺乳的机会，不哺乳不能视为乳腺癌重要的保护因素。
3.良性乳腺疾病：
乳腺囊性增生病是否属于癌前期病变，目前尚有争议。有人认为这种疾病在结婚后或结婚后怀孕时可自行消失，即使复发绝经后也可自愈。20世纪80年代认为乳腺良性病使乳腺癌的危险性可升高达3～6倍，以乳腺囊性增生和乳腺纤维瘤最重要。患有乳腺囊性增生病的病人比无乳腺囊性增生病者乳腺癌的发病率高3～4倍，病理检查证实约20%～30%的乳腺癌病人并发乳腺囊性增生病。文献报道乳腺囊性增生病的癌变率为2%～4%，另有报道乳腺囊性增生病人，乳腺癌的发病率可增加2～3倍，这种危险性可持续到确诊乳腺囊性增生病30年以后。
乳腺囊性增生病本身发病的危险因素和乳腺癌的因素相一致，如未生育、绝经期年龄晚、高社会阶层等。然而不同的是，人工绝经增加乳腺囊性增生病的危险性。初潮年龄、初产年龄与乳腺囊性增生病无关，但与乳腺癌发病有关。今后应根据统一的组织学分类、分级、年龄及绝经前后等因素进行病理学与流行病学的合作研究，加以证实。
乳腺纤维瘤一直被认为不增加乳腺癌的危险性，但近年来研究提示趋向于是易发生乳腺癌的危险因素。
4.内源性因素：
1)乳腺癌是雌激素依赖性肿瘤，其发生发展与内分泌功能失调密切相关。雌激素主要来源于卵巢，分泌雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)三种成分，主要作用于乳腺导管。当卵巢分泌激素过多，长期作用于敏感的乳腺组织时，可导致乳腺细胞的增殖和癌变。动物实验发现，用激素喂养的小白鼠，可以发生乳腺癌，用E1、E2及某些条件下应用E3可增加大白鼠的乳腺肿瘤的发病率。乳腺癌病人血浆总激素水平较正常妇女增加15%，绝经后妇女E2水平可高30%。Moore(1985)报道绝经前乳腺癌病人游离E2水平显著高于正常人。
天津肿瘤研究所国爱英报道，乳腺癌病人的年龄、性别、职业、民族分别与健康妇女检查血清中激素做对照，结果E1、E2均高于对照组。
2)检查乳腺癌病人血中睾酮及DHEAS、尿中的睾酮和二氢雄脂酮，其雄激素平均值均高于对照组。
3)甲状腺功能低下或有甲状腺疾病的乳腺癌病人预后不良，对病情稳定的乳腺癌病人施行甲状腺手术可引起癌变突然播散。
5.外源性因素：
1)Greenberg的资料标明45岁以下妇女，在第一次生产后服用避孕药，随着服用避孕药时间的延长，乳腺癌的危险性增加。Pike等研究发现，25岁以下服用避孕药物增加乳腺癌的危险性。但也有人研究发现服用口服避孕药物的妇女，并没有显著增加乳腺癌的发病率。由于各种研究结果不一致，说明妇女服用避孕药的开始年龄与以后乳腺癌的发生关系，仍有待进一步研究。
1982～1988年WH0进行协作研究，发现避孕药物与乳腺癌有一定关系，生育期服用比不育期服用，发生乳腺癌的相对危险性增高，低社会阶层比高社会阶层发生乳腺癌的相对危险性增高。观察第一次服用后间隔若干年未用者，不增加乳腺癌的危险性，而持续服用者或近期服用，可增加乳腺癌的危险性，在35岁以前妇女服用，则乳腺癌的危险性将增加。WHO还将不同类型的避孕药与组织类型不同乳腺癌的关系进行分析。
2)无卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危险性，有卵巢者短期服用雌激素与乳腺癌无关，服用5年以上者，乳腺癌的危险性增加。有卵巢者每月服用剂量与月服用累计剂量与乳腺癌的关系认识尚不一致。
3)Hunter(1991)检查硒的含量，吸烟者较不吸烟者低，月经初潮小于13岁者较大于13岁者低。杨金巧(1996)分析乳腺癌病人头发中锰和铬的含量比正常人高。Schwarts(1974)报道乳腺癌组织中含钾量比正常组织高数倍。这些元素是乳腺癌的原因还是病变的结果，还须进一步探讨。
6.生活习惯：
高脂肪膳食可提高乳腺癌的诱发率。高脂肪膳食对乳腺癌危险性的影响原因可能是：①长期高脂肪膳食可影响肠道细菌状态发生改变，肠道细菌通过代谢可将来自胆汁的类固醇物质转化为致癌的雌激素;②高脂肪膳食可使催乳素分泌增加，进而使体内的雌激素分泌增加;③脂肪可使体重增加甚至肥胖，体重越大，患乳腺癌的危险性越高;④营养过度可使月经初潮提前，绝经日期后延，绝经后雌激素来源于脂肪组织。总之高脂肪膳食可使月经初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危险性。
Longnecker(1988)研究饮酒使乳腺癌的危险性升高1.5～2.0倍。生物学研究认为，乙醇能影响细胞膜的通透性，其代谢产物对乳腺有刺激作用，但至今未确定由乙醇引起乳腺癌的危险性到底有多大。最近发现曾用雌激素的妇女确使乳腺癌的危险性增加。
7.病毒感染：
动物实验表明，小鼠的乳腺癌可以由病毒引起，小鼠乳腺正常细胞的脱氧核糖核酸(DNA)绝大多数含有乳腺瘤病毒的若干前病毒复体，其中一些复体演变成病毒体而继续使某些小鼠发生乳腺癌。患乳腺癌的母鼠可以通过乳汁传播病毒，这种含有病毒的乳汁因子，可诱发乳腺癌。目前，在乳腺癌病人和正常人乳汁中均可找到病毒颗粒，其形态与小鼠乳汁因子相似。乳腺癌中病毒颗粒阳性率达39%，正常人为5%，因此推断病毒在人乳腺癌的发生中可能起重要作用。
8.遗传因素：
有统计学证实，有乳腺癌家族史者其发病率比普通人群高3～5倍。临床上经常见到母女俩或姐妹俩同时或先后患乳腺癌，且发病年龄在第二代人提前10～20年。母亲有乳腺癌，其女儿患乳腺癌的危险性是无家族史者的40～50倍。显而易见，乳腺癌具有家族遗传倾向。
在小鼠实验时已证实母亲乳汁传播而诱发乳腺癌具有遗传性。人乳腺癌的遗传证据逐渐增多，基因连锁分析发现染色体长短臂交换位点可能与乳腺癌的敏感基因有关;基因分离分析发现乳腺癌基因型传递方式与染色体显性遗传方式一样。
然而大部分乳腺癌病人并无家族史，多数双胞胎并不同时患病，说明基因并非发病的惟一原因。
9.体形：
Deward等报道体型瘦的绝经期妇女，乳腺癌的发病率并不随年龄而上升，但有的国家肥胖开始的年龄与乳腺癌有关，年龄在50岁以下肥胖时多与乳腺癌无关，而60岁以上体重每增加10kg，乳腺癌的危险性增加80%。长期体育锻炼，防止体重增加而肥胖，可预防乳腺癌的发生。
10.放射线作用：
日本原子弹爆炸幸存者及暴露于医学X线人群资料，都显示高剂量放射线能升高乳腺癌的危险性。美国制钟表工人因表盘上的夜光照射用的镭所发出的放射线，致使乳腺癌的危险性升高。乳腺癌的危险性大小，取决于接受放射线的年龄和照射剂量。一般10～30岁为有丝分裂活跃阶段，对放射线照射效应最敏感，30岁以后危险性较小;第一次妊娠暴露于放射线患乳腺癌的危险性比在此期前或后都要高;未生育妇女，乳腺暴露于放射线而产生乳腺癌的危险性比生育妇女高。总之，妇女在月经期和妊娠期对放射线敏感。
关于乳腺暴露于放射线的潜伏期，估计最短5年，一般10～15年，年轻人潜伏期较老年人长。低剂量放射线用来普查乳腺，发生乳腺癌的危险性甚小。
11.受教育年限：
受教育年限越长，发生乳腺癌的危险性越高，天津肿瘤研究所调查受过大学教育者患乳腺癌比未受大学教育者高3.6倍。受教育年限长的人发生乳腺癌的危险性高是一个综合因素，这些人往往结婚晚、生育晚、产次少、口服避孕药、经济水平高、营养状态好等，对乳腺癌的发生都有促进作用。
12.精神作用：
当神经在焦虑、紧张或压抑的强烈刺激下，作用于大脑皮层的中枢神经，使自主神经功能紊乱，免疫功能抑制，则可抑制抵抗癌瘤的免疫。如果大脑皮质因强烈刺激反复存在，使机体始终处于一种紧张状态，导致机体内环境失衡，最终将影响机体抗癌机制的功能。经研究表明乳腺癌的危险性增高与情绪障碍有关。
二、发病机制：
早期乳腺癌有如下组织学特点。
1.导管内癌(intraduta carcinoma)：
大体标本见肿瘤的大小不等，圆形及不规则形，无包膜。切面见癌组织累及范围较广，呈散在的结节状、条索状、颗粒状;境界不清，肿瘤表面呈黄色。镜下特点是癌细胞位于扩张的导管内，基底膜完整。根据导管内癌组织结构不同，分实型、粉刺型、乳头状型、筛状型及管状型。
2.小叶原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)：
大体标本见病灶孤立地分散于乳腺内，一般少有肿块形成，常与乳腺小叶增生或乳腺囊性变同时并存。镜下可见病变累及一个或数个小叶，小叶完整、增大、腺管变粗，聚集成簇;腺管失去双层结构和柱状上皮的特点，但无基底膜受损，肌上皮往往消失。其细胞可较正常细胞大，核大，核内染色质细致，核膜不规则，着色淡，核分裂象少见;或细胞核深染，异形明显，核分裂象多见。
3.良性肿瘤癌变：
在原发良性疾病的基础上，腺管、腺泡上皮呈复层，细胞形态明显异形性;核分裂常见，其细胞排列极向紊乱，形成灶性原位癌。
4.小乳腺癌(minimal mammary cancer，MBC)：
大体标本多无明显的肿块或仅局部有较硬的组织，无包膜。切面结节单个直径小于l cm，在原位癌的基础上，癌细胞呈点状或局部突破基底膜或浸润到间质中去。
